許多抗癌藥物的有效性取決于特定代謝物的產(chǎn)生，這些代謝物可能會改變它們的治療或毒性特性。一種重要的生物轉(zhuǎn)化途徑是親電子化合物與還原型谷胱甘肽（GSH）的結(jié)合，它可以是非酶促的或由谷胱甘肽依賴性酶催化的。谷胱甘肽通常與抗癌藥物或其代謝物結(jié)合形成更具極性和水溶性的谷胱甘肽 S-結(jié)合物，很容易排出體外。

近期有研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為谷胱甘肽介導(dǎo)的抗癌藥物偶聯(lián)的知識對于改善癌癥治療和預(yù)防癌癥的耐藥性是值得注意的。

谷胱甘肽是在所有動物組織、植物、真菌和一些微生物中發(fā)現(xiàn)的主要細(xì)胞內(nèi)含硫醇三肽。在生理?xiàng)l件下，它主要以還原形式（GSH）存在于細(xì)胞質(zhì)中，這也是生物活性形式。人體細(xì)胞中的 GSH 濃度通常在 0.1 到 10 mmol/L 之間，最集中在肝臟（高達(dá) 10 mmol/L）、脾臟、腎臟、晶狀體、紅細(xì)胞和白細(xì)胞，其中其消耗或改變與各種疾病有關(guān)，包括癌癥、心血管疾病、炎癥、免疫、代謝和神經(jīng)退行性疾病。

GSH 在生物學(xué)上的重要作用與蛋白質(zhì)的 -SH 部分再生的可能性有關(guān)，它抵消了氧化反應(yīng)的影響，使細(xì)胞蛋白質(zhì)失活。該化合物還參與將核糖核苷酸還原為脫氧核糖核苷酸，它對 DNA 生物合成和相關(guān)的增殖過程有直接影響。此外，它介導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成和氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)。谷胱甘肽作為半胱氨酸的儲存器和轉(zhuǎn)運(yùn)體、鈣離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑、許多細(xì)胞質(zhì)酶的多功能輔助因子，它是線粒體機(jī)制與細(xì)胞死亡的聯(lián)系。

除了上述功能外，GSH 還是系統(tǒng)的重要組成部分，通過 GSH S-綴合物的形成，對親電子異生物質(zhì)和代謝產(chǎn)生的自由基，即活性氧 (ROS) 進(jìn)行解毒。因此，它在保護(hù)細(xì)胞免受各種外源性和內(nèi)源性潛在有害化合物的侵害方面發(fā)揮著核心作用。因此，解毒途徑的有效性取決于 GSH 的細(xì)胞內(nèi)濃度、具有適當(dāng)特異性的 GST 的存在或細(xì)胞快速再合成 GSH 的能力。

GSH 與親電子化合物與 GSH S-結(jié)合物的結(jié)合反應(yīng)主要發(fā)生在肝臟中，肝臟輸出 GSH 并具有最高的 GST 活性。盡管通過與 GSH 結(jié)合，許多化合物的毒性低于原始母體異生素，但據(jù)報道，一些藥物，包括具有抗癌活性的藥物，在此反應(yīng)后變得更具反應(yīng)性。因此，GSH 偶聯(lián)也可能在藥物生物活化過程中發(fā)揮重要作用。

GSH 與廣譜親電試劑的親核共軛和將相應(yīng)的 GSH S 結(jié)合物從細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)出來已被證明可以作為包括抗癌藥物在內(nèi)的外源性物質(zhì)解毒系統(tǒng)發(fā)揮作用。該系統(tǒng)的主要成分包括 GSH、GSH 相關(guān)酶（主要是 GST）和 GSH S-共軛輸出泵（GS-X 泵）。

系統(tǒng)反應(yīng)的最終產(chǎn)物通常比母體化合物無毒、極性更強(qiáng)、更易溶于水，并且很容易通過膽汁或尿液排出體外。

雖然所呈現(xiàn)的巰基酸途徑和巰基酸衍生物的運(yùn)輸可能因不同的化合物和物種而異，但 GSH 結(jié)合代表了通過解毒機(jī)制的細(xì)胞保護(hù)過程。

人們普遍認(rèn)為，異生物質(zhì)的 GSH 結(jié)合和硫醚轉(zhuǎn)化為巰基酸是生物體抵御潛在有害化合物的生化防御。通常，由于解毒過程，許多物質(zhì)會完全或部分失去其毒性。

GSH 結(jié)合在藥物解毒中的重要性取決于它代謝為反應(yīng)性中間體的程度。該反應(yīng)可以是非酶（即化學(xué)）或酶催化的，其中 GST 發(fā)揮最大作用。

當(dāng)產(chǎn)生軟而強(qiáng)的親電子試劑時，第一個被認(rèn)為特別有效。反過來，軟但弱的親電試劑（或硬親電試劑）的結(jié)合需要酶促干預(yù)以產(chǎn)生有效的 GSH 結(jié)合。

為了處理各種各樣的潛在底物，存在多種 GST。在人體中，肝細(xì)胞溶質(zhì) GST 活性水平最高，其次是腎、肺和腸。有許多報告表明，結(jié)構(gòu)不同的抗癌藥物通過 GST 催化的過程形成 GSH S-結(jié)合物，然后降解并從體內(nèi)去除。

一方面，與 GSH 相關(guān)的解毒途徑降低了藥物反應(yīng)性并防止了可能由親電子代謝物或 ROS 引起的對細(xì)胞大分子的進(jìn)一步損害。在許多癌癥中，相對于周圍的健康組織，增強(qiáng)的非酶促 GSH 結(jié)合或編碼特定 GST 的基因的過度表達(dá)被發(fā)現(xiàn)有助于增加抗癌藥物的解毒作用。

▲抗癌藥物與 GSH 偶聯(lián)的機(jī)制和作用

通過 GSH 結(jié)合代謝的含邁克爾受體的抗癌療法的更多例子是阿法替尼、依魯替尼和來那替尼。它們都是各種酪氨酸激酶的抑制劑，并使用它們自己的邁克爾受體部分與目標(biāo)蛋白質(zhì)的游離半胱氨酸殘基不可逆地結(jié)合。

近年來，邁克爾受體對調(diào)節(jié)蛋白的這種靶向共價修飾被認(rèn)為是一種有前途的藥物發(fā)現(xiàn)方法?？梢灶A(yù)期，GSH 在這些親電子藥物的清除中起著不可或缺的作用。

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